智慧芽：“生物导弹”抗体偶联药洞察报告

“生物导弹”抗体偶联药洞察报告 (Antibody Drug Conjugate, ADC) 智慧芽-2021.09 ONE 抗体偶联药的基础 1、什么是抗体偶联药物 2、抗体偶联药物技术发展史 3、ADC偶联抗体药物产业模式 什么是抗体偶联药物 （Antibody Drug Conjugate，ADC） 抗体偶联药物是通过linker将单抗和毒性药物分子偶联在一起，利用抗体的特异性靶向运输药物分子 到靶组织发挥作用，因此，在肿瘤治疗领域ADC既能具有靶向的高度选择性， 又具有化疗的强大杀伤力，被称之为“生物导弹”。 ADC抗体偶联药物定义 ADC（Antibody Drug Conjugate）药物是通过linker将单抗和毒性药物分子 偶联在一起，利用抗体的特异性靶向运输药物分子到靶组织发挥作用，降低 药物的系统性毒副作用，提高药物治疗窗和拓展抗体治疗潜能。 作用机理 （A）ADC治疗与靶细胞表面抗原的结合； （B）抗体-药物结合物经历受体介导的内吞作用； （C）抗原-抗体-药物复合物进入溶酶体室； （D）抗原-抗体-药物复合物在酸性和富含蛋白水解 酶的环境中发生降解,导致药物在细胞内释放； （E）细胞内释放细胞毒性化合物，导致细胞死亡 “Antibody–drug conjugates for cancer”，The Lancet，Volume 394, Issue 10200, 31 August–6 September 2019, Pages 793-804； “Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy”，Umbreen Hafeez，molecules，Molecules. 2020 Oct; 25(20): 4764. 得益于单抗、细胞毒性小分子药物 以及定点偶联技术的发展，ADC药物研发进展迅速 ADC药物的研究可以追溯到1980年，受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题， ADC药物早期发展坎坷。得益于单克隆抗体的不断优化使得肿瘤细胞靶向性提高，细胞毒性小分子药物种类更多以及定 点偶联技术的发展，近几年ADC药物研发进展迅速。 抗体偶联药物技术发展史 + ADC药物发展的里程碑 ADC药物的技术迭代 ADC药物的概念由来已久，最早在1900年由Paul Ehrlich 首次 ADC 共经历了三代技术变革，治疗窗口得到较大改善： 提出，但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、 第一代 ADC 的小分子毒性不够强， ADC 不够稳定， 大多以 失败告终； 特异性抗原的发现等技术难题，ADC行业发展坎坷，后续科 第二代药物采用毒性更强大的小分子，克服了第一代效力不足的弱点， 学家们就如何合成 ADC药物、提高安全性、降低脱靶性和毒 并对抗体进行了优化； 副作用进行了多年试验和不断迭代，因此直到近几年ADC药 第三代 ADC 药物的诞生主要得益于定点偶联技术的发展。 物才迎来快速发展。 创新药企主导ADC产业链，通过上下游合作的产业模式 降低了创新药企的成本、难度和风险 ADC药物集大分子与小分子于一身的特性，生产制备过程主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯 化及成品生产等，导致了其生产过程的复杂性，也使得其结构的分析、设计和制造都面临着极大的挑战，而仅凭研发创新主体 企业难以支撑ADC药物产业的全流程，凸显了生产ADC药物专业平台的必要性， 因而ADC药物发展也促进了CMO企业发展。 ADC偶联抗体药物产业模式 ADC药物产业模式： ADC药物的生产制备过程主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等，其中连接子和小分子药物可能会作为连接子-小分子药物中 间体生产，然后将连接子-小分子中间体于抗体相偶联。由于ADC集大分子与小分子于一身的特性，导致了其生产过程的复杂性，也使得其结构的分析、设计和制造都面 临着极大的挑战，而仅凭研发创新主体企业难以支撑ADC药物产业的全流程，凸显了生产ADC药物专业平台的必要性，促进了ADC的CMO企业发展，目前约有70%ADC 药物交由CMO企业开发。 ADC药物产业链主要由上游研发企业主导，委托CMO公司专业化生产ADC药物，与CSO公司约定药品销售模式，例如由上游创新药企seagen研发药物，开发技术；让 CMO公司如ABZENA、Novasep专业化生产ADC药物，药企支付制造与工艺优化费用；在销售环节，seagen将北美以外地区授权给武田公司获得销售分成。这种产业模 式减少了创新企业开发药物的成本，降低了药品生产的风险和难度，也促使各企业之间的合作与交易。 ADC药物的制备过程 ADC药物的产业链 上游创新 药企 • 研发抗体、接头、与小分子药物的专利技术 • 研发ADC新药 • ADC新药临床申请上市 中游合同 制造CMO • 优化ADC药物生产工艺 • 提供合同制造 • 质量控制与质量保证 下游合同销 • 分销药物获得销售分成 • 承担销售成本 售组织CSO ADC偶联抗体药物产业模式 + ADC药物产业模式： 以Seagen产业化Adcetris药物为例，2019年seagen由Adcetris来源的收入为9.15以美元，其中直接销售收入为6.27亿美元，从CSO销售分成1.5亿美元，ADC技 术许可收入1.38亿美元，而用于CMO的费用只占总收入的24.6%。Seagen公司掌握着药物的核心技术，通过委托专业CMO公司生产的形式降低风险和控制成 本，除了销售药品收入外，利用专利技术许可和销售权许可进一步获取收益。这种路线避免了新创企业（start-up）常常面临的资金匮乏和新药上市前漫长等 待期等困境，获得的收益支持进一步研发，最终在研发和产品两条线上均得到快速发展。 拥有药物专利 2.26亿美元 数据来源：Seattle genetics 2019年年报 1.38 亿美元 1.5亿美元 6.27亿美元 TWO 全球ADC药物创新进入黄金发展期 1、ADC药物上市产品现状 2、全球ADC药物的研发阶段分布 3、全球ADC药物主要创新企业产品管线分布 4、全球市场规模预测 5、中国市场规模预测 全球ADC药物创新已从早期的“坎坷发展” 逐步进入黄金发展期 截止目前全球已有13个ADC药物上市，其中从2000-2016年的16年时间中，共计3个ADC药品推向市场，但近五年ADC药物已 经有累计10个产品推向市场；从国内外企业的研发管线来看，ADC药物已成为全球创新药企布局的重点方向，3-5年可能会迎 来新的高峰；从适应症和靶点分布来看，肿瘤是目前聚焦的核心方向，但重心已从血液瘤转向实体瘤， HER2仍然是热门靶点，但新靶点的探索也愈发多样化。 ADC药物上市产品现状 截止到2021年8月底，全球已有13个ADC药物上市，均聚焦于肿瘤治疗领域，从靶点和适应症来看，除HER2靶点外其他新靶点不断获得突破，适应症由血液瘤逐步向 实体瘤转移； ADC药物从第一个产品Mylotarg经历上市-撤市-再上市的“坎坷发展”后，近五年ADC药物迎来了集中收获期； 药物名 Mylotarg 靶点 CD33 Adcetris CD30 Kadcyla HER2 Besponsa CD22 Lumoxiti CD22 Polivy CD79β Padcev Nectin-4 Enhertu Trodelvy Blenrep HER2 TROP-2 BCMA Akalux EGFR Lonca CD19 纬迪西妥单抗 Her-2 数据来源：智慧芽discovery，FDA，CFDA 偶联毒素 卡奇霉素 公司 辉瑞 适应症 CD-33阳性机型白血病(AML) 批准日期 2000(2010撤市，2017再上市) MMAE Seagen/武田 经典霍奇金淋巴瘤；系统变性渐变性大细胞淋巴瘤 2011.8 DM1 卡奇霉素 PE38 MMAE MMAE Dxd SN38 MMAF IRDye700DX PBD MMAE 罗氏 辉瑞 AZ 罗氏 Seagen/安斯泰来 AZ/第一三共 Immunomedics/云顶新耀 GSK Rakuten Aspyrian ADC Therapeutics SA 荣昌生物 HER2阳性乳腺癌 r/r B细胞急性淋巴细胞白血病 r/r毛细胞白血病(HCL) r/r DLBCL 晚期尿路上皮癌 HER2阳性乳腺癌 TNBC(3L) r/r MM 头颈部鳞状细胞癌 弥漫性大B细胞 局部晚期或转移性胃癌 2013.2 2017.8 2018.9 2019.6 2019.12 2019.12 2020.4 2020.8 2020.9 2021.04 2021.06 全球ADC药物的研发阶段分布 全球和国内ADC药物管线研发状况： 全球研发管线数量：截至2020.7月数据显示，从开发阶段看，进入到III期临床的数量较少，I期管线数量189项、II期管线数量188项，意味着ADC药物可能在3-5年后迎 来上市的另一个高峰；值得注意的是，全球ADC在研适应症仍以肿瘤为主，但同时非癌症领域的ADC药物也在持续增长。 中国研发管线数量：当前国内管线大多处于临床前开发和实验室研发阶段，进入临床阶段的数量较少，并且主要集中在I期临床阶段。2020年7月数据显示，中国已上 市ADC药物2个，提交NDA 3个（辉瑞的Mylotarg和Besponsa，荣昌生物的Her2-ADC）。2021年6月9日，荣昌生物的Her2-ADC药物获得上市批准。 全球ADC药物管线开发阶段分布 (截至时间：2020.7) 250 200 26 11 9 150 100 28 199 178 179 50 67 0 发现 临床前 Ⅰ Ⅱ 癌症 非癌症 数据来源：FDA，CFDA.，智慧芽整理 1 7 Ⅲ 200 188 国内ADC药物研发阶段分布 (截至时间;2020.7) 150 100 50 9 10 18 2 5 0 无申报 临床前 IND I II III 2 NDA 全球ADC药物主要创新企业产品管线分布 从全球ADC药物主要创新企业的商业化和技术发展来看，跨国药企占据主导地位，ImmunoGen和Seagen管线数量多且梯度较好；相比跨国药企中国 企业在ADC药物研发和产品影响力还处于起步阶段。 ADC产品研发进展 多禧生物 2 1 恒瑞医药 2 1 荣昌生物 2 1 ADC Therapeutics 2 2 1 1 Roche 1 3 2 Daiichi Sankyo 3 1 1 1 Pfizer 3 2 2 Seagen 6 12 ImmunoGen 7 3 21 I期 II期 III期 上市 主要合作企业 君实生物/百奥赛图/药明生物 Seagen AstraZeneca/ Genmab/瓴路药业 Seagen/ImmunoGen/ Servier AstraZeneca Abbvie Roche/Gilead/GSK荣昌/武田 Sanofi/Bayer/Roche/华东医药 代表产品 DAC-001/002/005 SHR-A1201/A1403 爱地希® ADCT-402/ ADCT-301/ ADCT-602 Kadcyla®， Polivy® Enhertu®， DS-1062 Besponsa®， Mylotarg® Adcetris®， Padcev® Kadcyla®， SAR408701 涉及靶点 Her-2/trop-2/Muc-1-c Her-2/c-Met/CLDN1 8.2 Her-2/c-Met CD19/CD25/CD22 Her-2/CD79b Her-2/Trop-2 CD22/CD33 CD30/Nectin-4 Her-2/ CEACAM5 数据来源：智慧芽synapse 全球ADC药物百亿美金市场规模逐步兑现 中国市场未来空间广阔 根据市场公开统计数据来看，ADC药物上市的主要市场销售额增长势头明显，美国市场销售额从2016年的3.28亿增长至14.7亿 美元，2020年欧洲和日本市场销售也分别达到了5.81亿美元和2.22亿美元；从单品销售额来看，Seagen的Adcetris和罗氏的 Kadcyla在2019年销售额均双双突破10亿美元大关，已逐步成长为“重磅炸弹药物”。根据中国市场已上市的三款ADC药物的主 要适应症来看，中国区域的未来空间广阔。荣昌生物与Seagen达成开发及商业化中国首款ADC新药维迪西妥单抗，潜在收入 总额高达26亿美元。 ADC药物全球市场规模预测 全球市场：根据IQVIA公开的数据来看，随着近两年ADC药物产品上市速度 的显著加快，全球市场规模迅速扩张，美国市场销售额从2016年的3.28亿 增长至14.7亿美元，2020年欧洲和日本市场销售也分别达到了5.81亿美元和 2.22 亿 美 元 。 根 据 美 通 社 此 前 的 预 测 ， 2025 年 ADC 药 物 市 场 规 模 将 达 到 99.3亿美元，复合年增长率有望将达到25.9%。 中国市场：2020 年Adcetris 和Kadcyla 分别在中国获批上市，并且当年中 国ADC 市场获得了超过300万美元的销售额；随着2021年6月9日，荣昌生 物国产创新一代ADC药物维迪西妥单抗获批上市的，预计ADC药物在中国 市场销售额将迎来快速增长。 第一代ADC产品代表Mylotarg “死而复生”：第一个上市的Mylotarg由于存在严 重的致死性肝损伤，辉瑞于2010年主动撤市；撤市后辉瑞公司对其进行了一系 列的调整尤其是给药方式的优化，并在2017年“死而复生”； 第 二 代 ADC 产 品 代 表 Adcetris 和 Kadcyla ： 2019 年 Seagen 的 Adcetris 和 罗 氏 的 Kadcyla的当年销售额均双双突破10亿美元大关，并且未来仍然具有较高的增长 潜力，已逐步成长为“重磅炸弹药物”； 第三代ADC产品代表Enhertu和Trodelvy：2019年12月获批的Enhertu适应症为 HER2阳性乳腺癌，鉴于其庞大的患者群体市场前景巨大；Trodelvy则是全球首 个TROP-2靶向抗体-药物偶联疗法，也是Immunomedics成立37 年上市的首款 药物，上市后头两个月就达到了2010万美元得净销售额。 单位：亿美元 20 18.6 15 9.59 10 6.59(北美) 5 3.45 1.371.61 1.690.94 0.940.89 0.33 0.42 2.24 0.45 0 数据来源：IQIVA，国盛证券研究所 数据来源：公司年报，智慧芽整理 2020 2021H1 ADC药物中国市场规模预测 中国抗HER2-乳腺癌ADC药物空间测算： KADCYLA是首个中国获批的HER2靶向ADC药物，目前尚未有中国市场销售数据，根据中国HER2阳性乳腺癌患者人数测算可知，到2025年，中国 HER2阳性乳腺癌患者的ADC药物市场空间可达到32.2亿元人民币，市场空间广阔。 假设条件： 中国抗HER2阳性乳腺癌适应症ADC药物空间测算(人民币) ⚫ 以KADCYLA用药方案为例测算市场空间 ⚫ 乳腺癌中HER2阳性比例约为25% 年份 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E ⚫ 以乳腺癌患者可手术/不可手术人数比例为6:4 中国乳腺癌患者人数(千人) HER2比例 347.7 25% 365.0 25% 383.3 25% 402.5 25% 422.6 25% 443.7 25% ⚫ 新辅助治疗后有残余病灶患者比例为30% ⚫ 推进二线治疗患者比例为55% HER2乳腺癌患者人数(千人) 新辅助治疗后残余病灶情况 86.9 91.3 95.8 100.6 105.7 110.9 2025年中国抗HER2阳性乳腺癌适应症ADC 药物市场规模敏感性分析 可手术人数(千人) 新辅助治疗后残余病灶人数(千人) 52.2 54.8 57.5 60.4 63.4 66.6 15.6 16.4 17.2 18.1 19.0 20.0 HER2-ADC渗透率 321.7 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 6 7 8 9 10 11 12 (/ ) 使用HER2-ADC患者人数(千人) 7.8 8.2 8.6 9.1 9.5 10.0 115.8 154.4 193.0 231.6 270.2 308.8 347.4 有残余病灶患者用药市场规模(千万) 进入二线治疗情况 不可手术人数(万人) 使用HER2-ADC患者人数(千人) 进入二线治疗患者用药市场规模(千万) HER2-ADC用药市场规模(千万) 数据来源：头豹研究院编辑整理 78.2 34.8 17.4 173.9 252.1 82.1 86.2 90.6 95.1 99.8 用 药 费 36.5 38.3 40.3 42.3 44.4 用 万 18.3 19.2 20.1 21.1 22.2 每 年 182.5 191.7 201.3 211.3 221.9 264.6 277.9 291.8 306.4 321.7 135.1 154.4 173.7 193.0 212.3 231.6 180.1 205.9 231.6 257.3 283.1 308.8 225.2 257.3 289.5 321.7 353.9 386.0 270.2 308.8 347.4 386.0 424.6 463.2 315.2 360.3 405.3 450.4 495.4 540.4 360.3 411.8 463.2 514.7 566.2 617.6 405.3 463.2 521.1 579.0 636.9 694.8 ADC药物中国市场规模预测 中国抗CD30-淋巴瘤ADC药物空间测算： KADCYLA是首个中国获批的CD30靶向ADC药物，目前尚未有中国市场销售数据；根据中国淋巴瘤患者人数测算可知，到2025年，中国CD30 阳性淋巴瘤患者的ADC药物市场空间可达到9.2亿元人民币，市场空间广阔。 假设条件： ⚫ 以ADCETRIS用药方案为例测算市场空间 中国抗CD30阳性淋巴瘤适应症ADC药物空间测算(人民币) ⚫ 淋巴瘤中经典型霍奇金淋巴瘤亚型占比约为8.0% ⚫ 淋巴瘤中间变性大细胞淋巴瘤亚型占比约为2.5% 年份 2020E 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E ⚫ 抗CD30-ADC药物渗透率为50% ⚫ 用药费用为10万人民币/年 中国霍奇金淋巴癌人数(千人) 中国间变性大细胞淋巴瘤发病人数(千人) 适应症对应患者人数(千人) 13.4 13.5 13.6 13.8 13.9 14.1 4.2 4.2 4.3 4.3 4.3 4.4 17.5 17.7 17.9 18.1 18.3 18.4 2025年中国抗HER2阳性乳腺癌适应症ADC 药物市场规模敏感性分析 CD30-ADC渗透率 92.2 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 33.2 44.3 55.3 66.4 77.5 88.6 99.6 6 7 ADC药物渗透率 用药费用(万元/年) 50.0% 50.0% 50.0% 50.0% 50.0% 50.0% 用 药 费 用 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 万 每 年 CD30阳性淋巴瘤-ADC用药市场规模(千万) 87.7 88.6 89.5 90.4 91.3 92.2 数据来源：头豹研究院编辑整理 8 9 10 11 12 (/ ) 38.7 51.7 64.6 77.5 90.4 103.3 116.2 44.3 59.0 73.8 88.6 103.3 118.1 132.8 49.8 66.4 83.0 99.6 116.2 132.8 149.4 55.3 73.8 92.2 110.7 129.1 147.6 166.0 60.9 81.2 101.5 121.8 142.1 162.4 182.7 66.4 88.6 110.7 132.8 155.0 177.1 199.3 中国首个上市ADC药物 Disitamab Vedotin 2021年6月9日，中国药监局宣布：中国自主研发的创新抗体偶联药物(ADC)新药—维迪西妥单抗（商品名：爱地希®， 研究代号：RC48）获得上市批准，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结 合部腺癌）患者的治疗。维迪西妥单抗获批，打破了ADC药物领域无原创国产新药的局面，填补了全球HER2过表达胃癌 患者后线治疗的空白，是我国自主创新生物药发展史上的一个里程碑。 2021年8月8日，荣昌生物与国际知名生物制药公司西雅图基因(Seagen)达成一项全球独家许可协议，以开发和商业化其 ADC新药维迪西妥单抗，此次交易可获得的潜在收入总额高达26亿美元，刷新了我国药企单品种海外授权交易记录。 图片来源：荣昌生物官网 THREE ADC药物全球专利布局现状 近十年ADC药物快速增长的专利量预示未来市场的激烈竞争 专利布局和技术来源区域反映了ADC药物的国际化竞争趋势 随着第二代ADC药物（Adcetris）在2011年获批上市，极大促进了创新主体对于ADC药物的研发热情和创新质量，随之而来的 是近十年全球ADC药物相关专利申请量快速增长，同时授权量也始终保持在较高的水平。无论是从专利的布局区域、还是专 利的技术来源区域来看，美国均是目前最大的技术目标市场和来源市场，充分体现了美国创新主体在该领域的技术领先地位。 从WIPO受理的专利数量来看，ADC药物领域创新主体均通过国际化的专利布局， 支撑未来产品参与全球化市场竞争。 专利数量 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 专利申请及专利授权趋势图 申请 授权 授权占比 2000 1600 1200 800 400 0 申请年 US EPO CN GB JP WIPO KR AU IN FR 0 技术来源国/地区 2000 4000 6000 8000 10000 ADC药物全球专利布局现状 2000年第一个ADC药物的成功上市，相关的专利申请量处于平稳的上升期，但 是仍存在诸多技术问题，专利数量也反映出研发热情并不是很高； 2011年，第二代ADC药物（Adcetris）获批上市，极大的促进了企业研发积极 性；专利申请量也迅速增加，截止目前仍然保持显著的增长趋势； 由于ADC药物仍然存在诸多的技术问题等待解决或优化，专利授权率也始终处 于较高水平，反映出该领域的整体技术创新质量较高； 从ADC药物领域的主要技术来源国来看，排名第一的美国申请量远远领先其他国 家，充分反映出美国在该领域技术实力雄厚、一枝独秀，少有国家能与之抗衡； 中国虽然排名第三，但与其他国家一样均与美国有不小的差距，表明ADC药 物领域国家实力不平衡态势明显，梯队之间的层次相差较大。 ADC药物全球专利布局现状 + 1500 1000 500 0 技术来源国/地区申请趋势 JP GB CN EPO US 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 技术发展阶段的差异化 国际化的布局是主流方向 作为ADC药物领域 “领头羊”的美国，近些年专利申请的增长势头迅猛，技 受理专利数量最多的专利局是USPTO，一方面反映出美国是目前 术创新热情高昂，代表这个领域未来良好的发展趋势。中国目前有很多传 最大的产品销售市场，同样也反映出大部分技术来源于美国； 统的或新兴的药企均布局ADC药物管线，但是在2013年之前专利申请量仅 WIPO的受理量紧随其后，说明技术持有人均积极的以PCT专利申 有个位数，2013年之后专利申请量才开始显著增加，相比美国创新主体起 请的形式进入各个国家寻求保护，支撑未来全球化市场竞争。 步较晚。 除了中国外，欧洲、日本等国家或地区布局也相对较晚，早期可能是对于 该管线药物的不确定性持有谨慎的态度，直到近些年大量的ADC药物上市， 才增强了各国药企的研发信心，开始进入该领域。 FOUR ADC药物领先企业分析 1、第一三共 2、 Seagen 第一三共是ADC研发领先企业，有上市的成熟产品，也有 一定的早期研发管线，并通过外部合作广泛的布局 第一三共DXdADC技术平台具有多项创新，处于世界领先地位，其很好地平衡了ADC药物疗效和毒性间的矛盾，在 linker、毒素和偶联技术上均有所创新，利用该技术平台有六款以上的产品在研， 其中Enhertu已经成功的实现商业 化；平台专利的布局实现了对核心技术的保护，也为后续的技术合作或转让提供重要支撑。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-第一三共 技术优势 DXd ADC平台：第一三共的专有ADC技术平台称为DNA拓扑异构酶I抑制 剂（DXd）ADC 创新DXd具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康（irinotecan） 相比，活性提高10倍； 具有很强的渗透细胞膜的能力，这使其在杀伤吞入ADC的癌细胞之后， 能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）； DXd在血液中的半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用的产生； 连接子有着很高的稳定性，非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响 能够特异性地被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割； 可在一个抗体分子上偶联多个细胞毒性药物，提高药物抗体比例 （Drug Antibody Ratio, DAR）。 公司概况 第一三共株式会社（Daiichi Sankyo Company Limited，）是全球著名的跨国原研制药集 团，总部位于日本东京，2005年9月，第一三共前身——两家拥有着百余年历史的三共株 式会社和第一制药株式会社宣布合并。目标是尽快将使用这一ADC技术构建的产品带给尽 可能多的患者，力争成为世界上排名第一的抗体偶联药物公司！ 平台药物 Dxd ADC 平 台 有 6 款 药 物 在 研 ， 分 别 是 DS-8201 （ HER2 ） 、 DS-1062 （ Trop2 ） 、 U3-1402 （ HER3 ） 、 DS-7300 （ B7-H3 ） 、 DS-6157 （GPR20）和 DS-6000 （ CDH6 ）；基于此平台的三个重点ADC药物： DS-8201，DS1062，U3-1402。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-第一三共 重点产品介绍 + 基本信息 名称： Enhertu，DS-8201， Trastuzumab deruxtecan 靶点： HER2 Linker： A tetrapeptide linker, Gly-Phe-Leu-Gly (GFLG). 上市情况：国外：  2021年1月15号，美国FDA批准ENHERTU（DS-8201）用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚 期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者。这是首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体 偶联（ADC）药物。  在2019年12月21日，ENHERTU获美国FDA批准用于治疗接受过2种或以上抗HER2疗法的无法切 除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。 中国首次获批：尚未获批 简介：Enhertu是一种包含人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体的抗体-药物偶联物，由第一三共独有的 DXd技术平台设计开发，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC药物，阿斯利康于2019年3月以69 亿美元的免疫肿瘤学合作加入，共同开发Enhertu。第一三共将与阿斯利康联合进行43项临床试验， 全面覆盖多种乳腺癌，肺癌、胃癌、结肠癌、以及“不限癌种”适应症患者。 DS-1062是将靶向Trop2蛋白的单克隆抗体与DXd连 接起来的偶联药物。Trop2在多种癌症类型中表达， 在健康组织中表达水平很低；合成DS-1062的偶联技 术的优化让它的药物抗体比例（DAR）大部分为4， 从而提高了它的安全性。2020年7月阿斯利康与第一 三共就DS-1062达成了一项新的全球开发和商业化协 议，总付款达60亿美元。 U3-1402（HER3-Dxd，Patritumab Deruxtecan ）是 一款靶向HER3受体的潜在“first-in-class”ADC，HER3 可在高达75%的NSCLC患者中表达，它与癌症转移 加快和NSCLC患者生存期降低相关；临床研究表明 其对各种EGFR耐药及耐药机制不明的NSCLC患者均 有治疗效果,疾病控制率达100%，该药有望为EGFRTKI耐药NSCLC患者带来新的治疗方案。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-第一三共Pipeline 第一三共目前有六条针对不同靶点的ADC管线，其中DS-8201乳腺癌适应症已经上市，目前在积极拓展胃癌、非小细胞肺癌以及联合药用等领域的应 用；其余ADC管线基本处于临床I/II期，形成不同梯度的布局。 来源：网络公开数据整理 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-第一三共 未来研究方向 ENHERTU是第一三共近五年取得的最重要的成果，用于治疗已接受过曲妥珠单抗治疗的 局部晚期或转移性人表皮生长因子受体（HER2）阳性胃癌或胃食管交界（GEJ）腺癌的成 人患者，已经被FDA批准上市，Enhertu成为10年来首个获FDA批准用于治疗胃癌的HER2 靶向ADC药物。 从 第 一 三 共 2021-2025 的 商 业 计 划 来 看 ， 未 来 将 积 极 的 拓 展 3ADCS的适应症，尤其针对乳腺癌和非小细胞肺癌。 在未来的10-20年，大力发展第二代ADC药物（例如DS-9606,目前准备FIH study），以及 探索新型的ADC药物（目前准备FIH study ） FIH:首次人体试验 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-第一三共 Seagen针对ADC药物的专利布局呈现“网状”；根据研发的顺序对不同的靶点ADC均申请了专利保护，形成围绕自己核心技术的网状布局。 代 DS-8201（HER2） DS-1062（Trop2） 表 U3-1402（HER3） 没有申请单 产 品 DS-7300（B7-H3） DS-6157（GPR20） DS-6000 （ CDH6 ） 独的专利进 行保护 DS-1062 DS-8201 Datopotamab Trastuzumab deruxtecan Deruxtecan U3-1402 Patritumab Deruxtecan DS-1062 DS-6000 ADC平台 Linker-payload系统专利 CD98靶点 TROP2 HER2 HER3 GPR20 CDH6 联合用药 其他外围专利 2013-10 第一三共首先递交两个涉 及 ADC 结 构 式 的 pct 申 请 （ PCT/JP2013/006178和 专 PCT/JP2013/006069 ）， 利 仅限定了linker-payload的 结构式，涵盖所有与该限 布 定的linker-payload连接的 局 抗体缀合物，其中 WO2014057687A1 进 入 中 国的专利申请已经授权， WO2014061277A1 未 进 入 中国。 2014-03-26 JP2017114763A 专利中披露了抗 体部分为抗CD98 抗 体 的 ADC 药 物 。 以此为优先权， 在20150323日 还 提交了pct申请， 但是未进入任何 国家。 2014-12-24 PCT/JP2014/006 421 中 公 开 了 抗 体部分为抗 TROP2 抗 体 的 ADC药物。该专 利进入了34个国 家/地区，进入 中国大陆的申请 已经授权，一件 分案申请还在实 审中。 2015-01-28 PCT/JP2015/00 0355 要 求 保 护 了 抗 体 为 HER2 抗 体 的 ADC 药 物。进入中国的 CN105829346B 已经授权，以及 进入美国、欧洲、 日本的专利专利 申请也已获得授 权。 2015-04-10 PCT/JP2015/00 2020 保 护 了 抗 体 为 抗 HER3 抗 体，权利要求、 实施例中均没有 出现patritumab, 只是在介绍 HER3 抗 体 是 提 到patritumab。 单从专利中无法 判断上临床的是 那种抗体，具有 较强的隐蔽性。 2018-01-16 PCT/JP2018/0010 65 权 利 要 求 中 要 求保护一种GPR20 抗体，还要求保护 使用该抗体得到的 基 于 DxdADC 平 台 得到的ADC药物。 其中进入美国和日 本的专利已经授权， 欧洲和中国的申请 还在审中。 2018-05-14 PCT/JP2018/0185 72 权 利 要 求 中 要 求保护一种CDH6 抗体，还要求保 护使用该抗体得 到的基于DxdADC 平 台 得 到 的 ADC 药物。其中进入 日本的专利已经 授权，其他的申 请还在审中。 2017-12-11 2018-08 (PCT/JP2017/04442 申请了制剂、晶型和制 6)ADC 与 免 疫 检 查 备方法专利 点 抑 制 剂 联 合 用 药 ； （ PCT/JP2018/030882、 2019-08-05 PCT/JP2018/032056、 PCT/JP2019/03063 PCT/JP2018/032055 ） 5微管蛋白抑制剂的 组合； 2019-12-10 PCT/JP2019/048171 parp 抑 制 剂 的 组 合 ； 2019-12-20 PCT/JP2019/050017 和激酶抑制剂的组 合 Seagen深耕核心技术，积极寻求外部合作， 目前ADC领域的明星企业 Seagen专注于开发基于抗体疗法的治疗癌症的生物医药公司，全球技术或商业化合作伙伴超过10家，在全球已经上市的13款ADC药 物中，Seagen参与研发的ADC药物就有3款，其中Adcetris终结了难治性霍奇金淋巴瘤领域40多年治疗方案没有改变的历史，也成为 了霍奇金淋巴瘤一线治疗的新标杆；于此同时，无论是单个产品还是平台技术，专利保护的网络始终走在前面。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-Seagen + 公司概况 成立时间：1989 曾用名：Seattle Genetics，2020更名Seagen 总部：美国西雅图 业务范围：是一家基于抗体疗法治疗癌症集研 发与商业于一体的创新型生物医药公司，是抗 体偶联药物(ADCs) 行业的领导者。 平台药物 目 前 Seagen 有 三 款 上 市 药 物 ， 其 中 有 两 款 是 adc药物，在2011年就上市了第一款ADC药物， 与2019年上市了第二款adc药物，目前还有多 款adc药物处于临床阶段或临床前阶段。 技术优势 新型高度特异性linker，优势在于全身循环稳定、优先在目标细胞内释放、避免脱靶毒性； 创新小分子药物payload，优势在于强的稳定性、高亲和性、特异性，对耐药性肿瘤细胞依然保持活性，能够引发细胞凋亡； 平台型定点偶联技术：Engineered cysteine mAbs，定点引入半胱氨酸，获得均一性、安全性更好的ADC产品； 糖基化工程抗体 (简称SEA):产生去岩藻糖基化抗体，更紧密结合天然免疫细胞表面抗受体，提高抗体依赖性细胞毒性免疫反应。 创新合作伙伴 联合开发和商业伙伴 临床合作 ADC技术合作 2021年 2020年 2009年 + 关键创新合作 Seagen和荣昌生物达成一项全球独家许可协议，以开发和商业化 其ADC新药维迪西妥单抗。Seagen将支付高达26亿美元的许可费， 包括2亿美元首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款。 ADC偶联抗体药物国外 创新主体聚焦-Seagen Seagen 和 Merck 公 司 合 作 开 发 和 商 业 化 Seagen 的 ladiratuzumab vedotin（针对LIV-1的ADC），Seagen将获得6亿 美元的预付款、10亿美元股权投资及最高26亿美元里程碑付款。 seagen和武田制药宣布在全球范围内，共同开发和商业化Adcetris Seagen对外合作 Seagen较强的研发能力是公司创新与长期发展的引擎，Seagen 的ADC药物技术被外部合作者广泛使用，目前超过20家ADCs临 床研究项目在使用Seagen的技术来增强抗体能力。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦Seagen重点产品介绍 + 基本信息 名 称 ： Brentuximab vedotin ， 又 名 SGN-035; 商 品 名 Adcetris （ FDA approval August 19, 2011 ） 结构：Brentuximab vedotin是一种抗体-药物偶联物，由 对人CD30特异的抗体cAC10，高效的抗微管剂单甲基澳瑞 他汀E（MMAE）和将MMAE共价附于cAC10的蛋白酶可裂 解的接头组成。 Linker： Valine-citrulline 商业化合作 Seagen与武田制药合作开发Adcetris，seagen拥有美国和加拿大的商业化权益，武 田拥有其他区域的商业化权益，并且二者共同承担开发费用。 作用机理 Brentuximab vedotin通过破坏细胞溶质微管网络阻止G2到M期的细 胞周期而导致肿瘤细胞凋亡。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦Seagen代表产品 + 基本信息 名称：Enfortumab vedotin-ejfv（PADCEV®） 上市：于2019年12月获得FDA加速批准，是首个获批治疗尿 路上皮癌的ADC药物，上市第1年便取得了2.24亿美元的收入。 Linker: A cleavable maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC) type linker 结构：Enfortumab vedotin由抗Nectin-4单克隆抗体组成， 该 抗 体 通 过使 用 Seagen 的 专 有 连 接 子 技术 与 微 管破 坏 剂 MMAE相连，药物与抗体比率约为 3.8:1 。 商业化合作 Astellas与Seagen合作开发了enfortumab 作为治疗尿路上皮癌的药物。在美国， enfortumab 由Seagen销售，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，该疾病 以前曾用铂和抗铂和PD-1 / PD-L1抗体治疗。正在进行进一步的开发以扩大区 域和适应症至尿路上皮癌的早期阶段。 作用机理 Padcev是一种首创的（first-in-class）ADC药物，靶向在膀胱癌中高 度表达的一种细胞表面蛋白。该药由靶向连接蛋白-4（Nectin-4）的 人 IgG1 单 克 隆 抗 体 enfortumab 与 细 胞 毒 制 剂 MMAE （monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂）偶 联而成。Nectin-4是一种在包括尿路上皮癌（UC）在内的多种实体肿 瘤中高度表达的治疗靶点。该药中，ADC链接技术来自西雅图遗传学 公司，靶点鉴定由安斯泰来完成。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-Seagen Pipeline（部分） Seagen在研药物众多，还在研发CD-33A、CD19A、LIV1A、CD70A、CD40等一大批ADC产品，Seagen的自研或与其他公司合作的ADC药物管线共计 35个药物。 来源：网络公开数据整理 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦Seagen未来代表产品 + 基本信息 名称： Tisotumab vedotin， TF-011-MMAE 靶点：TF，TF是一种参与肿瘤信号传导和血管生成的蛋白质，在绝大多数宫颈癌患 者和许多其他实体瘤（包括卵巢、肺、胰腺、结直肠和头颈部癌症）中过度表达。 Linker：A cleavable maleimidocaproyl-valyl-citrullinylp-aminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC) type linker on an average of 3-4 cysteinyl 适应症：复发性或转移性宫颈癌患 商业化合作 Tisotumab vedotin正在与Genmab合作开发，两家公司计划向美国FDA提交一份生 物制品许可申请(BLA)，以支持加速批准。如果获批，该药将为复发或转移性宫颈 癌女性患者群体提供一个重要的治疗选择。 作用机理 Tisotumab vedotin 结 合 了 Genmab 公 司 的 TF 靶 向 单 tisotumab 以 及 Seagen的ADC技术，该药旨在靶向癌细胞上的TF抗原，并将细胞毒制 剂MMAE直接递送至癌细胞内。在癌症生物学中，基于TF因子在许多 实体瘤中的高表达和快速内化，TF成为了开发ADC药物的理想靶标。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦Seagen未来代表产品 + 基本信息 名称：Ladiratuzumab vedotin，SGN-LIV1A; 靶点：LIV-1; LIV-1（也称为SLC39A6或ZIP6）属于锌转运蛋白SLC39A家族，SLC39A （ZIP）家族包含14个家族成员，分为4个亚家族：ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、 gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。所有的SLC39A转运蛋白都有 5到8个跨膜结构域，具有转运锌离子的功能。LIV-1是乳腺癌细胞中发现的第一个可 受雌激素诱导表达的锌离子转运蛋白，所以它被认为与乳腺癌的发生和发展密切相关。 Linker：A cleavable maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC) (a proteolytically cleavable type linker) 适应症：乳腺癌和其他实体肿瘤 目前进展：Phase II 商业化合作 2020年9月15日，Seagen与MSD达成协议，共同开发Ladiratuzumab vedotin。将评 估ladiratuzumab vedotin作为单药疗法以及与MSD抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达， 通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）联合治疗三阴性乳腺癌（TNBC）、激素 受体阳性乳腺癌和其他表达LIV-1的实体瘤。 作用机理 Ladiratuzumab vedotin利用了seagen的专有ADC技术，将靶向LIV-1 的单克隆抗体，通过可以被蛋白酶切割的连接子与细胞毒素MMAE连 接在一起。除了通过干扰微管生成的机制杀死癌细胞以外， ladiratuzumab vedotin还可能通过激活免疫反应来诱发细胞死亡。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-Seagen专利布局 Seagen针对ADC药物的专利布局呈现“网状”；根据研发的顺序对不同的靶点ADC均申请了专利保护，形成围绕自己核心技术的网状布局。 SGN-35 Brentuximab vedotin SEA-CD70 SEA-CD40 Tisotumab vedotin 与Genmab合 作开发 ASG-22ME SGN-LIV1A Enfortumab Ladiratuzumab vedotin vedotin SGN-B6A SGN-STNV SEA-BCMA SEA-TGT SGN-CD228A CD30 CD70 CD40 TF Nectin-4 LIV-1 αvβ6 STn BCMA TIGIT CD228 2000-11-28 US09/724406专 利中披露了特异 性结合CD30的 ADC药物用于治 疗霍奇金病,并于 2008-08-15在美 国获得授权。此 后，Seagen以该 专利作为优先权 进行了PCT申请， 进入EP、JP、AU、 CA等多个国家和 地区。 2004-02-20 WO200407365 6A9(优先权 US60/449055， 2003-02-20)公 开了一种结合 CD70的ADC药 物用于治疗癌 症，指定进入 US、EP、JP、 AU等国家和地 区。 2006-05-26 WO2006128103 A2(优先权 US60/684853， 2005-05-26)公开 了一种人源化抗 CD40抗体，可以 用于制备ADC药 物，并指定进入 了US、EP、CN、 KR和JP等国家和 地区，进入中国 阶段的申请已获 得授权。 2011-06-15 WO2011157741A 3公开了一种抗 组织因子TF的 ADC药物，其中 抗体通过接头与 奥瑞他汀类毒素 缀合，指定进入 US、EP、CN、 JP、KR等国家和 地区，其中进入 中国阶段的申请 已于2013年获得 授权。 备注：此篇靶点 专利专利权属于 Genmab 2011-09-29 WO2012047724 A1专利公开了特 异性结合 191P4D12(即 Nectin-4)的ADC 药物用于治疗癌 症，其中毒素可 以为MMAE。其 以US61/387933, 2010-09-29)作为 优先权进行PCT 申请并进入多个 国家和地区，其 中进入中国的申 请和分案申请均 获得了授权。 2011-12-06 2013-02-14 WO2012078688 WO2013123152A2 A3专利请求保护 专利公开了一种特 了特异性结合 异性结合整合素 LIV-1的ADC药物 αvβ6的抗体，可偶 用于治疗癌症， 联毒素制备成ADC 其是以 药物用于治疗或诊 US61/420291 断癌症，其是以 (2010-12-06)作为 US61/600499、 优先权进行PCT US61/602511作为优 申请，并进入US、 先权进行的PCT申 EP、CN、JP、KR 请，其中进入中国 等国家和地区， 的专利被撤回，分 其中进入中国的 案申请于2019年获 专利已于2016- 得授权。 06-22获得授权。 2014-10-10 WO20150546 00A3披露了一 种靶向STn的 抗体药物缀合 物，优先权为 US61/889274、 US61/935549、 US61/941763、 US61/975347， 指定进入了US、 EP，但均处于 失效状态。 2017-02-16 WO2017143069 A1公开了一种特 异性结合BCMA 的抗体，通过酶 可切割接头与 MMAE、MMAF 缀合形成ADC药 物，进入中国阶 段的申请目前处 于实质审查阶段。 2018-02-28 WO201816070 4A9公开了一中 国特异性结合 人TIGIT的抗体， 用于制备成 ADC药物，其 优先权分别为 US62/464529、 US62/616779， 其中进入CN阶 段的申请处于 实质审查阶段。 对应专利 2020-02-03 US20200246479 A1公开了一种靶 向CD228的抗体， 其通过接头与奥 瑞他汀类毒素缀 合形成ADC药物， 最早优先权日为 2019-02-05，该 专利目前处于实 质在审阶段。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-Seagen核心技术 Sugar-Engineered Antibody (SEA) Technology（糖基化工程抗体）： 糖基化工程抗体：在2-fluorofucose sugar (2-氟-岩藻糖)存在的情况下培养产生抗体的细胞，可以阻断细胞fucosylation 岩藻糖基化信号通路，由此 产生的去岩藻糖基化抗体；非盐藻糖基化抗体可以增强与FcγRⅢ受体，更紧密结合到天然免疫细胞表面抗受体，提高受体交联度、从而提高抗体依 赖性细胞毒性免疫反应。 2009-05-01 US8163551B2公开了一种 制备具有减少核心岩藻糖 基化修饰的抗体，在合适 的生长条件下在加入适量 岩藻糖类似物的培养基中 培养宿主细胞，其中所述 宿主细胞表达所述抗体或 抗体衍生物。 2011-08-05 2015-10-29 WO2012019165A3公开了通 过给与岩藻糖类似物如2-脱 氧-2-氟-岩藻糖在体内抑制 蛋白质如抗体岩藻糖基化， 可以用于制备非盐藻糖基化 抗体。以US61/371116为优先 权进行申请，指定进入US、 CN、EP等国家，进入CN阶 段的专利已获得授权。 WO2016069919A1说明 书中披露了非盐藻糖基 化的CD40抗体能够增强 与FcγRⅢ受体的结合， 增强免疫激活能力，提 高ADCC效应。目前进 入中国阶段的专利申请 仍处在实质审查阶段。 2017-02-16 2019-08-22 2020-12-28 WO2017143069A1公开了一 种特异性结合BCMA的非盐 藻糖基化抗体与细胞毒素偶 联形成ADC药物，可用于治 疗和诊断癌症和免疫疾病。 该申请指定进入US、EP、 CN等国家或地区，目前处 于公开或在审阶段。 US2020062859A1披露了 一种靶向TIGIT的非岩藻 糖基化抗体，可以与细胞 毒素偶联形成ADC药物， 用于治疗肿瘤。同时进行 了PCT申请，指定进入CN、 EP、KR等国家，目前专 利处于公开或在审阶段。 WO2021138264A1公开了 具有非盐藻糖基化的抗 CD70抗体与细胞毒素偶 联形成ADC药物用于治疗 MDS和AML。该PCT申请 以US62/954904作为优先 权，目前处于PCT国际公 布阶段。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-Seagen核心技术 半胱氨酸定点偶联：与随机偶联产生包含有效产物、无效产物甚至高度副作用产物的复杂混合物相比，定点偶联产生的ADC药物在体内肿瘤活性高， 系统毒性低。 Seagen通过在mAb关键区域的239位引入突变的丝氨酸半胱氨酸，实现 DAR=2的定点偶联。 链间半胱氨酸偶联 工程化突变半胱氨 酸偶联 突变偶联方式宣告 失败 2004 年，seagen公 司报道了抗体链间半 胱氨酸上连接2、4、 8 个MMAE 的ADC。 将抗体重链239 位丝 氨酸突变为半胱氨酸， 选择HC-S239C，与 PBD为弹头的小分子 定点偶联，开发了针 对不同靶标的ADC。 vadastuximab talirine 的Ⅲ期临床 研究被宣告失败，至 此所有临床上采用此 突变方式的ADC 均 宣告失败。 2005-11-29 专 利 WO2006065533A3(最早优 先权2004-11-29)公开了一种 布 工程化抗体，其链间的至少 局 一个半胱氨酸被取代，通过 与MMAE/MMAF偶联可以获 得偶素个细胞毒素的免疫缀 合物。 2007-03-02 WO2007103288A3(最早优 先权2006-03-02)公开一种 配体偶联缀合物，其配体部 分含有工程化半胱氨酸残基， 可以连接毒素，用于靶向细 胞进行治疗。 2015-02-11 WO2015123265A1公开了一种选 择性还原工程化半胱氨酸抗体的 方法。通常在制备缀合物的情况 下，突变半胱氨酸抗体需处于还 原条件，事实证明，在不同时还 原链间二硫键的情况下，还原工 程化的半胱氨酸很难，而本申请 很好的解决了这个问题。 2017-11-06 WO2018085769A1公开了一 种从蛋白质分子中除去半胱 氨酸帽的方法，其通过培养 包含具有至少一个封端半胱 氨酸残基的蛋白质分子的宿 主细胞，使宿主细胞培养物 与胱氨酸接触，由此从蛋白 质分子中除去半胱氨酸帽。 2018-02-28 WO2018160683A1公开了本发明 进一步提供了作为异二聚体的抗 体，其包含两条重链和两条轻链， 其中该抗体的一个分子通过在两 个重链中的第295和239位的半胱 氨酸缀合而形成四个药物分子缀 合的偶联物。 ADC偶联抗体药物国外创新主体聚焦-Seagen核心技术 毒素-Linker mc-vc-PABC-MMAE 第二代可切割连接子 成功的应用于Adcetris®，Padcev®、Polivy® 专利布局： 2002-11-20 2003-07-30 2004-11-05 2007-01-18 Cytotoxin release after protease cleavage (Cathepsin B) 2013-05-14 2014-12-19 2018-11-29 WO2003043583A2( 最早优先权2001-1120)公开了一种治疗免 疫疾病的方法，通过 给患者施用特异性结 合CD30的抗体偶联 药物进行治疗，其中 抗体使用Val-Cit作为 接头进行细胞毒素的 缀合。 EP1575514A2公开了一 种抗CD-20的抗体偶联 药物，其特异性结合靶 点CD20，通过Val-cit 接头连接MMAE(即vcMMAE)作为缀合物与 抗体进行偶联。该专利 也进行了PCT申请，并 指定进入AU、EP、CA 等国家和地区。 CN1938046B公开了一 种能够与配体偶联的单 甲基缬氨酸化合物，其 通过各种接头包括马来 酰亚胺癸酰基-val-citPAB(即mc-vc-PAB)将 其连接于配体，得到的 配体药物偶联物在体外 和体内都有活性。 US8871720B2公开了一 种在C-末端具有苯丙氨 酸羧基修饰的单甲基缬氨 酸化合物，并通过各种接 头（包括马来酰亚胺己酰 -val-cit-PAB）与配体连 接。且该专利后续进行了 分案申请，母案和分案都 处于有效阶段，并进行了 权利转移。 CN104822656B公开了 一种自稳定接头偶联物， 其接头可以为mc-vcPAB并于毒素MMAE进 行偶联，该组合物可以 有效地消除制备ADC过 程中，马来酰亚胺从 ADC地抗体转移到其他 硫巯基上。 WO2015095755A1公 开了一种与目标-药 物偶联物并用的亚甲 基氨基甲酸酯连接物， 其具有用于药物与靶 向配体偶联的亚甲基 氨基甲酸酯单元的自 分解型组装单元，可 以选择采用val-cit作 为接头。 CN111417408A公开一种 ADC药物接头化合物以及 其制备方法，该接头为 Fmoc-Val-Cit-PABOH， 可以有效减少ADC制备过 程中非对映异构体杂质。 同时Seagen还对此进行了 PCT申请，目前该专利和 同族均处于在审阶段。 FIVE 智慧芽生物医药解决方案 PharmSnap生物医药情报库 （生物医药全领域） Bio生物序列数据库 （生物药、疫苗、酶、生物技术、 微生物发酵、体外诊断、测序等生物领域） 生物药中结构修饰 Chemical化学结构数据库 （化学药、工业化学、有机化学、 光化学、环境等化学领域） 生物序列数据库-Bio 生物序列检索和分析 一键检索专利、论文、生物库中的 蛋白质 和 核苷酸 序列，并快速找到相似序列及公开信息；同时支持靶 点、药物与生物序列关系的索引与检索。 Bio的特色 + 数据覆盖范围广 6.02亿条专利序列和非专利序列 以OCR方式从PDF文档中提取的中 国专利序列数据 超125万人工标注的化学修饰序列 CAS全球独家数据战略合作商，覆 盖CAS人工注释专利序列和专有的 非专利序列 一站式多维度分析 最优的算法(CDR、Motif、短序列)， 以支持最准确的搜索 「序列-专利-非专利」的一站式检 索+分析体验，无缝衔接更流畅 将序列索引到药物和靶点，以加速 治疗领域的研发工作 独特的增值功能 整合提取自专利序列表、说明书、 权利要求及非专利文档的序列 独特的序列高亮、比对分析及可 视化功能 最全面的序列搜索，提高研发效 率，避免诉讼风险 Bio的应用场景 生物医药领域，哪些研究方向可以用到？ 基因工程 药物 抗体 体外诊断 产品 疫苗 CAR-T 基因组 育种 工业酶 …… 哪些研发环节可以用到？ 创意产生 研发制造 产品上市 我们做得事情是正确的吗？（确定研究方向） ► 其它人做到什么程度了？（项目可行性分析） 了解技术情况及相关专利布局（技术情报检索） 竞争对手技术及专利布局情况（竞争对手检索） 我们能申请专利吗？（查新检索） ► 监控竞争对手技术发展情况（竞争对手检索） me too/better设计（序列分析） 有没有新的设计出来？（研发状况跟踪） 我们能使用这个技术吗？（FTO检索） 有没有模仿的设计出来？（相似产品跟踪） 类似的专利有证据无效吗？（无效检索） 有没有新一代设计出现？（研发状况跟踪） 查新 预警 竞争 分析 合作 分析 FTO 无效 检索 Bio数据库在科研创新中的应用价值 真实序列信息 包含序列修饰信息，真实反映生 物体内的序列状况。 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n-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-6-(3morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine （不同识别方式会有不同的结构式名称撰写方式） 别名（代 码/化合物 标识） 结构式图 片 AKOS 91371；ZD1839；C22H24ClFN4O3；18447535-2，etc. XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Chemical-只需3步，轻松完成「化合物-专利」一站式检索 包括结构式搜索、组合结构式搜索、性质搜索及批量搜索4种检索入口，满足多类化合物检索需求 Chemical-结构检索 输入化合物身份信息或绘制上传化合物结构式进行多类型化合物及专利检索。 Chemical-组合结构式搜索 多化学结构式限定，实现3大应用场景的化合物及专利检索 Chemical-检索结果综合呈现化合物、功能、药品、专利等重要信息 PharmSnap-生物医药情报库 整合疾病、药物、靶点、生物通路、机构在内的知识图谱检索分析及情报监控平台 分析协作 工作空间 可视化分析 知识图谱 报告生成 邮件提醒 功能模块 全球新药 交易情报 竞争格局 专家情报 临床跟踪 科研热点 最新资讯 市场潜力 专利解析 药物设计 文献检索 合作数据 基础数据 图像识别 大数据 自然语言处理 图数据库 人工审核的数据管理平台 流行病学、药物安全、代谢通路、生物标志物… 药物审批、临床试验、专利、文献、新闻、交易、收并购、科研基金 + PharmSnap-靶点竞争 格局分析 搜索目标靶点，进行该靶点的竞争格局分析： 靶点基本信息 靶点研究趋势 研究机构、适应症、临床试验分析 PharmSnap-全球新药查询&药物详细信息 输入目标靶点，查询全球新药 查询特定药物的详细信息：药物概述、研究进展、批准认证信息、临 床试验信息 PharmSnap-分析 报告生成 智能生成分析报告： 疾病、靶点、药物概述 疾病、靶点、药物相互关系 研究进展 ABOUT Patsnap 关于智慧芽 智慧芽是一家科技创新情报SaaS（软件即服务）服务商，聚焦科技创 新情报和知识产权信息化服务两大板块 。 通过机器学习、计算机视觉、自然语言处理（NLP）等人工智能技术， 智慧芽为遍布全球科技公司、高校和科研机构、金融机构等提供大数据 情报服务。 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